HKSA dan HSA

Kali ini blog gue mataa kuliahnya kimia medisinal, kalo tutor gue punya blog yang namanya : belajar mudah kimia medisinal,,,gue punya blog judulnya kimia medisinal buat anak farmasi.......

Tema : perbandingan HKSA dan HSA....

Dimulai dari pengertiannya dulu gan .

                                                                                                HKSA

HKSA ( hubungan kuantitaif struktur kimia dan aktivitas biologis obat ) menurut materi dosen gue tuh gini bunyinya yaitu HKSA itu bagian penting rancangan suatu obat dalam usaha ngedapetin obat yang baru dengan mementingkan aspek :

1.       Aktivitas kerja lebih besar

2.       Selektifitas lebih besar

3.       Menghemat biaya ( bisa ekonomis kan )

Jadi singkat kata kalo jaman dulu pakai teori trial en error ( coba-coba ), dengan adanya HKSA jalur sintetisnya jadi lebih pendek.

HKSA punya beberapa model pendekaytan secara kuantitatif ada 3 nih yaitu : Model pendekatan HKSA free – wilson, pendekatan HKSA Hansch dan pendekatan konektivitas molekul.

Gue jabarin ya satu satu nih :

A.      Model pendekatan HKSA Free-wilson ( 1964) :

Free – wilson berkata : bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, dengan persamaan berikut  

                                                               

 log 1/c – ΣS + µ

       Yaitu : log 1/c : logaritma aktivitas biologis

            Σs : total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk

              µ : aktivitas biologis senyawa induk

pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda beda dalam struktur senyawa induk , maka :

Log 1/c = Σan x Bn + µ

Σan x Bn adalah Total sumbngan aktivitas  dari n substituen dalam zona terhadap aktivitas senyawa induk,  maka;  jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap tiap zona dari senyawa induk.

Jadi yang diatas itu merupakan pengembangkan suatu konsep hubungn struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau model matematik free – wilson.

B. model pendektan HKSA hansch ( 1963 ) :

Bedanya ma yang diatas yaitu disini suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan ativitas biologis ( 1.c) suatu senyawa dengan model pendekatan hubungan energi bebas linier atau pendekatan ekstratermodinamik yang dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter- parameter sifat kimia- fisika dari substituen parameter hidrofobik (λ), elektronik ( 0) dan sterik (Es).

Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis asam benzoat sebagai berikut :

Log (Kx/Kµ)=PƠ

Kx dan Kµ : tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubsitusi dari senyawa induk

P                 : tetapan yang terantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa

Ơ                 : tetapan yang tergantung pada jenis dan kektetapan substituen.

     Jadi didapatkan persamaan berikut  ( di jabarkan dulu bro ) :

Log Kx : PƠ + Log KH

Penjabaran ini menjelaskan adanya hubungan liner antara tetapan substituen Ơ dan logaritma reaktivitas senyawa ( Log Kx). Logarita tetapan keseimbangan (Log Kx) mempunyai hubungan yang proporsional dengan perubahan energi bebas (∆G) yang dinyatakan melalui persamaan :

∆G = - RT. In .K

K : tetapan garis ideal

T : tetapan suhu mutlak

Oleh karena itu persamaan 1 dan persamaan lainnya yang serupa dikatakan berhubungan DENGAN ENERGI BEBAS( linear free energy relationship)

            Nah... menurut hansch pendekatan hubungan suatu aktivitas melalui sifat fiska en kimia , bisa dinyatakan dengan persamaan regresi lnier berikut :

Log 1/c : a Σ µ + b ΣƠ + c Σ Es + d

Yaitu :

C : kadar untuk respons biologis baku

Σ µ . ΣƠ dan Σ Es : sumbangan sifat sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari gugus gugus terhadap sifat sifat senyawa induk yanf berhubungan dengan aktvitas biologis.

A, b,c dan d : bilanagn ( tetapan ) yang didapat dari perhitungan analasisi regresi linier.

Untuk menimbulkan  aktivitas biologis molekul obat harus melalaui proses – proses berikut :

a.       Proses ‘perjalanan acak  (Random walk), yaitu mulai saat obat diberikan, kemudian menembus membran biologis hingga ketempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi ( P) yang dinyatakan secara matematis sebagai fungsi P atau f (P).

b.      Pengikatan obata pada reseptor , yang dinyatakan secara matematis sebagai kx., namun proses ini bergantung pada

1.  Ukuran moleul obat, termasuk stereokimia dari gugus / substituen

2.  Elektron elektron dari gugus/ substitien yang terikat.

Karena aktivitas biologik ( A) tergantung pada dosis obat yang diberikan , maka hal hal diatas dapat dihubungkan melalaui persamaan berikut :

                                                                                                A : f ( P) Kx C

Proses ( perjalanan acak ) akan melewati sawar ( barrier ) yang sifatnya hidrofilik dan lipofilik. Senyawa yang mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah tidak dapat menembus sawar hidrofilik, demikian pula senywa dengan kelarutan dalam lemak sangat rendah tidak dapat menembus sawar lipofilik.

gambaran sifat hidrofobik-hidrofilik dapat dinyatakan dengan koefisien partisi lemak/air atau logaritma koefisien artisi 1 – oktanol/ air ( Log P).

Hubungan antara aktivitas biologis dengan sifat hidrofobik – lipofilik yang dinyatakan  dengan log P dapat pula di lihat pada gambar dibawah ini :

a)      Kuva parabolik  , dinyatakn melalui persaamn berikut :

Y = a x ² + B x +C

                     A            Log P optimal ( Log P _o )

                    

                                                             Log P

Hubungan antara aktivitas biologis ( A ) dengan Log P.

       Parameter sifat kimia fisiska dalam HKSA model Hansch

a.       Parameter hidrofobik

b.      Parameter elektonik

c.       Parameter sterik

        Jadi parameter hidrofobik meliputi koefisien partisi. Keseimbanagaan suatu senyawa dalam pelarut non – polar , yang secara logaritma berhubungan dengan energi bebas.

    

 Kp : untuk molekul obat dihitung melalui persamaan sebagaia berikut

                                P = C₀ / Cw

C₀ :  kadar obat dalam pelarut minyak ( pelarut non polar )

     Cw : kadar obat dalam pelarut air ( pelarut polar )

Pentingnya hubungan struktur kimia dan aktivitasbiologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancangan obat.Berdasarkan kerja farmakologisnya, obat dibagi menjadi dua tipe yaitu :

1. Ialah senyawa dengan struktur kimia bervariasi tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik dan aktivitas biologisnya secara tidak langsung dapat dipengaruhi  oleh truktur kimia tetapi lebih dipengaruhi sifat kimia fisika ( derajat ionisasi kelarutan , aktivitas termodinamik , trgangan permukaan dan redoks potensial.
2. Karakteristik senyawa biostruktur  tidak spesifik :

-          Aktivitas biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik dan bekerja pada dosis besar.

-          Perbedaan struktur kimia besar akan memberikan efek yang sama.

-          Kesetimbangan kadar obat dalam biofase dan fase eksternal

-          Bila terjadi kesetimbangan aktivitasn termodinamik harus sama,

-          Pengukuran aktivitas termodinamik pada fase eksternal mencerminkan aktivitas termodinamika berfase.

3. Senyawa berstruktur spesifik, contohnya : senyawa kolinergik, obat anti kanker, antihistamin. Ialah seyawa yang memberikan efeknya dengan mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik.

Karakteristik senyawa berstruktur spesifik :

a.       Efektif pada kadar rendah

b.      Melibatkan ikatan imia yang kuat

c.       Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofase dan fase eksternal

d.      Pada keadaan kesetimbangan aktivitas biologisnya maksimal

e.      Sifat fisika kimia berperan dalam menentukan efek biologis.

f.        Sedikit penambahan struktur dapat mempengaruhi aktivitas biologis.

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

HSA ( hungan struktur aktivitas ) singkatnya gini : aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fiskika obat dan merupakan fungsi dari sturuktur moleul obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis yang tdak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan. Pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancanagn abat. ( sstttttt........ ini cuman gambarannya gan bukan pengertian HSA loh )

Jadi di HSA itu ada banyak faktor baik itu mendukung, kurang mendukung ntar baru di jelasin HSA yang sebenarnya itu gimana..

Oke kita jabarin dulu satu persatu ya gan :

1.       Faktor – faktor yang kurang mendukung hubungan struktur aktivitas :

Diantaranya :

a.       Perbedaan keadaan pengukuran parameter fisika dan aktivitas biologis

Contonya :

Konformasi molekul obat mungkin tergantung pada PH dan komposisi ion dari medium obat tersebut diteliti. Harus hati hati dalam keadaan ini karena in vivo kemungkinan sangat berbeda dengan yang digunakan dalam medium studi sifat kimia fiskika ( in – vitro )

b.      Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra obat, yang terkebih dulu harus mengalami bioaltivasi menjadi metabolit aktiv :

c.       Aktiitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in – vivo deperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor , pengitan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi serta eksresi.

d.      Senyawa mempunyai pusat asimetris sehigga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan masing masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda.

e.      Senyawa mempunyai aktivitas bioologis yag mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya .

Contohnya :

Aktivitas relasan otot dari kurate dan magnesium kurate bekerja ddengan memblok aksi asetil kolin pada penghubung saraf otot, sedangkan Mg menghambat pelepasan asetilkolin di saraf. Oleh karena itu beda mekasime aksi kedua aktivitas senyawa diatas tidak dapat dibandngkan hubungan struktur aktivitasnya.

f.        Pengaruh bentuk sediaan tehadap aktivitask krstal obat, dalam sediaan farmasikemungkinan dapat mempengaruhi potensi obat.

g.       Contoh : novobesin bentuk atmorf lebih cepat merut dibandingkan bentuk kristalnya, sehingga mempengaruhi potensi obat.

h.      Formulasi farmasetis dapat menyebabkan kegagalan study hubungan struktur aktiitas, faktor seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat, dalam sediaan farmasi kmunkinan dapat mempengaruhi potensi obat.

i.         Obat ersifat multipoten.

j.        Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda mungkin serupa atau tumoang tindih, sedikit atau banyak. Dan ini pada umumnya terdapat pada senyawa multipoten.

Contoh : turunan fenoltiazin tertentu seeperti prometazin, mempunyai aktivitas yang simultai yaitu antihistamin, antikolinergik dan pembok a- adrenergik.

k.        Perbedaan spesies , terutama obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya perbedaan spesies.

Contohnya : ampfetamin pada manusia akan mengalami deaminasi oksidatif, sedangkan pada tikus akan mengalami hidroksilasi aromatif. Untuk obat yang sangat mudah larut dalam air yang sangat mudah terionisasi seperti kurang dan heksametonium, tidak ada pengaruh perbedaan spesies.

2.       Faktor yang mendukung hubungan struktur aktivitas.

Hubungan struktur aktivitas empiris yang sifatnya insidental. Hukum empiris yang Untuk tipe obat tertentu diperlukan untuk terjadinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan yang tersedia.

Contoh : turunann morfin mempunyai karakteristik struktur yang dperlukan untuk aktvitas analgetik berikut :

a.       Pusat atom c yang tersubstitusi dan tidak mengandung atom H atau atom C kuartener.

b.      Gugus fenil atau gugus aromatik lain yang berhubungan yang mengikat atom C kuartener

c.       Gugus amino tersier yang mengikat gugus alkil kecil seperti : metil.

d.        Rantai dari dua atom C yang terletak antara pusat atom C kuartener dengan gugus amino tersier.

a.       Struktur obat sintetik

Beberapa tipe tertentu obat, seperti senyawa pengalkilasi antikanke, obat pemblok ganglion ada yang mengandung dua gugus fungsi simetrik yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai keunungan tertentu.

3.       Hubungan struktur aktivitas yang sebenarnya.

Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur aktivitas seharusnya ada hukum tertentu.

Contoh : pada seri homolog sederhana R ( Ch2)n CH3 dan R ( CH2 ) nR’, lipofilisitas atau kemampuan untuk membentuk ikatan hidrofob berubah secara teratur sesuai dengan jumlah n.